Am 20. Mai 2004 lenkte UPN schließlich ein und gab eine vierte Staffel mit 22 neuen Episoden in Auftrag. Gleichzeitig wurde der Sendetermin vom Mittwoch auf den Freitag verlegt, in der Hoffnung, dass die Serie dort einen ähnlich großen Erfolg wie zuvor Akte X oder Miami Vice haben würde. UPN stellte außerdem klar, dass die Serie abgesetzt werde, sofern die Einschaltquoten der vierten Staffel keine Verbesserungen vorwiesen. Zumindest Fans und Kritiker bescheinigten der vierten Staffel eine deutlich zunehmende Qualität – eine Entwicklung, die sich schon in der dritten Staffel abzuzeichnen begann. Dennoch waren die Quoten seit Anfang der vierten Staffel wiederum gegenüber der vorherigen Staffel teils erheblich niedriger, obwohl UPN auf diesem sonst immer sehr schwachem Freitagssendeplatz mit Enterprise, im Vergleich zu früher, sehr gute Ergebnisse bei den wichtigen Zielgruppen einfuhr. Daher hegten viele die Hoffnung auf eine eventuelle Fortsetzung der Serie für eine weitere Staffel.
Trotz weiterer Rettungsversuche seitens der Fans im Zeitraum vor und insbesondere nach der Ankündigung gab UPN am 2. Februar 2005 bekannt, dass die Serie mit dem Ende der vierten Staffel eingestellt wird. Angebote von Fan-Aktionen durch Geldspenden eine weitere Staffel (zum Beispiel in Kanada) zu produzieren, wurden von Paramount jedoch des Öfteren abgelehnt, was schließlich zur Folge hatte, dass die größte Fan-Kampagne zur Rettung von Enterprise (TrekUnited.com) offiziell das Ende der Rettungsbestrebungen am 17. April 2005 verkündete. Damit hat die Serie 98 Episoden erreicht und ist die erste Star-Trek-Serie seit der Originalserie (TOS), die aufgrund zu schwacher Quoten vorzeitig eingestellt wurde.