In der vierten Staffel gesellen sich zur illustren Schar aus Vampiren, Werwölfen, Gestaltwandlern und Feen nun auch Hexen. Ein kleiner Zirkel von ihnen trifft sich in Bon Temps. Doch, da sie offenbar über die Macht verfügen, auch Tote zu kontrollieren - und genau das sind Vampire ja im Grunde ihres Wesens -, werden bei den Vampiren alte Ängste geweckt, die bis in die Zeit der spanischen Inquisition zurückreichen.
Gleichzeitig bemühen sich die Vampire nach dem „Russell-Edgington-Disaster“ um eine Aufwertung ihres öffentlichen Images. Deswegen treibt sich die Vampir-Sprecherin Nan Flannigan (Jessica Tuck) nun häufiger in der Gegend herum - die Darstellerin wurde in den Hauptcast aufgenommen.
Die Romanze zwischen Jason und Crystal hat sich merklich abgekühlt, ebenso die zwischen Hoyt und Jung-Vampir Jessica. Dafür hat Gestaltwandler Sam Anschluss an eine Gruppe Seinesgleichen gefunden, der auch die attraktive Luna Garza (Janina Gavankar) angehört. Derweil tut sich Alcide schwer, sich einem neuen Werwolfsrudel anzuschließen.
Für Auflockerung sorgen wie immer Sherrif Andy Bellefleur sowie die Beziehung zwischen Terry und Arleene und deren Sorge um ihr möglicherweise besessenes Baby.
In der Serie „True Blood“ spielen mit: Anna Paquin, Stephen Moyer, Carrie Preston, Alexander Skarsgard, Ryan Kwanten, Sam Trammell, Chris Bauer, Jim Parrack, Deborah Ann Woll, Nelsan Ellis, Rutina Wesley, Kristin Bauer, Marshall Allman, Kevin Alejandro, Lindsay Pulsipher, Jessica Tuck, Joe Manganiello, Janina Gavankar und Fiona Shaw.